KEYNOTE 826

Design-ul studiului1,2

KEYNOTE-826 a fost un studiu randomizat de fază 3, dublu-orb, placebo-controlat, multicentric, efectuat cu KEYTRUDA® + chimioterapie ± bevacizumab în tratamentul de primă linie al cancerului de col uterin persistent,recurent sau metastatic.1,2

Criterii cheie de eligibilitate (N=994)

Factori de
stratificare:

Criterii principale de
excludere

  • Paciente ≥ 18 ani, cu cancer de col uterin persistent, recurent sau metastatic netratat anterior
  • A fost permisă administrarea anterioară a chimioterapiei în cazul în care a fost utilizată concomitent ca agent radiosensibilizant, finalizată cu cel puțin 2 săptămâni anterior randomizării și ale cărei efecte toxice s-au remis
  • Pacientele au fost incluse indiferent de statusul expresiei tumorale PD-L1
  • SP ECOG 0 sau 1
  • Boală metastatică la momentul stabilirii diangosticului inițial
  • Decizia investigatorului de a utiliza Bevacizumab
  • Statusul PD-L1 (CPS < 1 comparativ cu CPS 1 până la < 10 comparativ cu CPS ≥ 10)
  • Criterii prinicipale de excludere
  • Boală autoimună care a necesitat tratament sistemic în decurs de 2 ani anteriori tratamentului
  • Afecțiune care a necesitat imunosupresie

Determinarea expresiei PD-L1

Pentru tratamentul cu KEYTRUDA®+ chimioterapie ± bevacizumab este necesară determinarea expresiei PD-L1, care să aibă un scor CPS ≥ 1, utilizând un kit PD-L1 IHC 22C32

Cu toate că rezultatul calculului poate depăși 100, scorul maxim este definit ca CPS 100.4

Caracteristici ale pacienților la momentul inițial, cu CPS≥ 12,3

Adaptat după Rezumatul caracteristicilor produsului KEYTRUDA®, ultima versiune revizuită și EMA AR EMEA/H/C/003820/II/0117.3

aToate medicamentele din studiu au fost administrate în perfuzie intravenoasă.
bToate medicamentele din studiu au fost administrate în ziua 1 a fiecărui ciclu de tratament, care a avut durata de 3 săptămâni.
Cisplatina a putut fi administrată în ziua 2 a fiecărui ciclu de tratament, care a avut durata de 3 săptămâni.
cAdministrarea KEYTRUDA® a fost permisă după progresia bolii confirmată conform criteriilor RECIST în cazul în care pacienta a fost stabilă din punct de vedere clinic și investigatorul a considerat că aceasta obține un beneficiu clinic.
dConform evaluării de către investigator pe baza criteriilor RECIST v1.1.
eOpțiunea de a utiliza bevacizumab a fost la latitudinea investigatorului și s-a ales înainte de randomizare.2

AUC = area under the curve (aria de sub curbă);
CPS = combined positive score (scor combinat pozitiv);
PD-L1 = programmed death ligand 1 (ligandul 1 al apoptozei);
IHC = imunohistochimie;
RECIST v1.1 = Response Evaluation Criteria In Solid Tumors v1.1 (Criterii de evaluare a răspunsului în tumorilesolide, versiunea1.1);
Q3W = la fiecare 3 săptămâni,
SP ECOG = scor de performanță Eastern Cooperative Oncology Group;
OS = overal lsurvival (supraviețuire globală);
PFS = progression-free survival (supraviețuire fără progresia bolii);
DOR = duration of response (durata răspunsului);
ORR = objectivere sponse rate (rata de răspuns obiectiv).

  1. Colombo N, et al. Pembrolizumab for persistent, recurrent, or metastatic cervical cancer. N Engl J Med. 2021;385:1856-67.
  2. KEYTRUDA® – Rezumatul Caracteristicilor Produsului, data revizuirii 04 aprilie 2025, disponibil aici.
  3. EMA AR EMEA/H/C/003820/II/0117, https://www.ema.europa.eu/en/documents/variation-report/keytruda-h-c-003820-ii0117-epar-assessment-report-variation_en.pdf
  4. Agilent. PD-L1IHC 22C3 pharmDx Interpretation Manual – Cervical Cancer. Availablefrom:https://www.agilent.com/cs/library/ usermanuals/public/29257_22c3_pharmDx_cervical_interpretation_manual_us.pdf Accessed 02/2024.

RO-CER-00024 04/2025

Obiectiv primar – OS (supraviețuire globală)

KEYTRUDA® în asociere cu chimioterapie ± bevacizumab a demonstrat o supraviețuire globală vs. Placebo + chimioterapiec ± bevacizumab la prima analiză intermediară.

OS pe baza estimărilor Kaplan-Meier (prima analiză intermediară, CPS≥ 1)1,2,5

  • Mediana OS nu a fost atinsă (IÎ 95%, 19,8–NR) în cazul KEYTRUDA® + chimioterapiec ± bevacizumab și a fost de 16,3luni (IÎ 95%, 14,5–19,4) în cazul placebo + chimioterapiec ± bevacizumab.2,5
  • Rata OS la 24 luni a fost de 53,0% (IÎ 95%, 46,0–59,4) cu KEYTRUDA® +chimioterapiec ± bevacizumab vs 41,7% (IÎ95%, 34,9–48,2) cu placebo + chimioterapiec ± bevacizumab.5


OS pe baza estimărilor Kaplan-Meier (analiza finală, CPS≥ 1)

LIMITARE:
Nu a fost planificată nicio testare statistică oficială pentru această analiză specificată în protocol, determinată de evenimente și, prin urmare, nu pot fi formulate concluzii.

Analiza finală – Analiza pe subgrupuri CPS ≥ 1

LIMITARE:
KEYNOTE-826 nu a fost înzestrat cu puterea statistică pentru a detecta diferențele în ceea ce privește efectul tratamentului în aceste subgrupuri. Nu a fost planificată nicio testare statistică oficială pentru această analiză exploratorie și, prin urmare, nu pot fi formulate concluzii.

aPe baza modelului Cox stratificat al riscului proporţional.5
bValoarea p nominală pe baza testului log-rank stratificat.5
cPaclitaxel și carboplatină sau paclitaxel și cisplatină.1,5

IÎ = interval de încredere;
CPS = combined positive score (scor combinat pozitiv);
HR = hazard ratio; IA1 = analiza interimară 1;
NR = nu a fost atinsă;
OS = overall survival (supraviețuire globală);
PD-L1 = programmed death ligand 1 (ligandul 1 al apoptozei).

  1. KEYTRUDA® – Rezumatul Caracteristicilor Produsului, data revizuirii 04 aprilie 2025, disponibil aici.
  2. Monk BJ, et al. KEYNOTE-826 Investigators. First-Line Pembrolizumab + Chemotherapy Versus Placebo + Chemotherapy for Persistent,Recurrent, or Metastatic Cervical Cancer: Final Overall Survival Results of KEYNOTE-826. J Clin Oncol. 2023 Dec 20;41(36):5505-5511.
  3. Tewari KS, et al. Pembrolizumab + chemotherapy ± bevacizumab in patients with persistent, recurrent, or metastatic cervical cancer:subgroup analysis of KEYNOTE-826. Mini oral session presentedat: American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting; June 6,2022; Chicago, Illinois, USA.
  4. Colombo N, et al. Supplementary Appendix to: Pembrolizumab for persistent, recurrent, or metastatic cervical cancer.N Engl J Med.2021;385(20):1856–1867.
  5. Colombo N, et al. Pembrolizumab for persistent, recurrent, or metastatic cervical cancer. N Engl J Med. 2021;385(20):1856–1867.

RO-CER-00024 04/2025

Obiectiv primar – PFS (supraviețuire fără progresia bolii)

KEYTRUDA® în asociere cu chimioterapie ± bevacizumab a demonstrat o (supraviețuire fără progresia bolii) vs. Placebo +chimioterapiec ± bevacizumab la prima analiză intermediară.

PFS pe baza estimărilor Kaplan-Meier (prima analiză intermediară, CPS≥ 1)1,5

  • Mediana PFS: 10,4 luni (IÎ 95%, 9,7–12,3) în cazul KEYTRUDA® + chimioterapiec ± bevacizumab vs 8,2 luni (IÎ 95%,6,3–8,5) în cazul placebo+chimioterapiec ± bevacizumab.5
  • Rata PFS la 24 lunid a fost de 45,5% (IÎ 95%, 39,2–51,5) cu KEYTRUDA® +chimioterapiec ± bevacizumab vs 34,1% (IÎ95%, 28,3–40,0) cu placebo + chimioterapiec ± bevacizumab.4


PFS pe baza estimărilor Kaplan-Meier (analiza finală, CPS≥ 1)

LIMITARE:
Testarea statistică pentru DFS a fost finalizată la prima analiză intermediară și, prin urmare, nu a fost efectuată nicio testare statistică formală la a treia analiză intermediară. Nu se pNu a fost planificată nicio testare statistică oficială pentru această analiză specificată în protocol, determinată de evenimente și, prin urmare, nu pot fi formulate concluzii.

Analiza finală – Analiza pe subgrupuri (CPS ≥ 1)

LIMITARE:
KEYNOTE-826 nu a fost înzestrat cu puterea statistică pentru a detecta diferențele în ceea ce privește efectul tratamentului în aceste subgrupuri. Nu a fost planificată nicio testare statistică oficială pentru această analiză exploratorie și, prin urmare, nu pot fi formulate concluzii.

aPe baza modelului Cox stratificat al riscului proporţional.5
bValoarea p nominală pe baza testului log-rank stratificat.5
cPaclitaxel și carboplatină sau paclitaxel și cisplatină.1,5
dPe baza metodei Kaplan-Meier.

IÎ = interval de încredere;
CPS = combined positive score (scor combinat pozitiv);
HR = hazard ratio;
IA1 = analiza interimară 1;
NR = nu a fost atinsă;
PFS = progression-free survival (supraviețuire fără progresia bolii);
PD-L1 = programmed death ligand 1 (ligandul 1 al apoptozei).

  1. KEYTRUDA® – Rezumatul Caracteristicilor Produsului, data revizuirii 04 aprilie 2025, disponibil aici.
  2. Monk BJ, et al. KEYNOTE-826 Investigators. First-Line Pembrolizumab + Chemotherapy Versus Placebo + Chemotherapy for Persistent,Recurrent, or Metastatic Cervical Cancer: Final Overall Survival Results of KEYNOTE-826. J Clin Oncol. 2023 Dec 20;41(36):5505-5511.
  3. Tewari KS, et al. Pembrolizumab + chemotherapy ± bevacizumab in patients with persistent, recurrent, or metastatic cervical cancer:subgroup analysis of KEYNOTE-826. Mini oral session presentedat: American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting; June 6,2022; Chicago, Illinois, USA.
  4. Colombo N, et al. Supplementary Appendix to: Pembrolizumab for persistent, recurrent, or metastatic cervical cancer.N Engl J
    Med.2021;385(20):1856–1867.
  5. Colombo N, et al. Pembrolizumab for persistent, recurrent, or metastatic cervical cancer. N Engl J Med. 2021;385(20):1856–1867.

RO-CER-00024 04/2025

Obiectiv secundar -ORR ( rata de răspuns obiectiv)

KEYTRUDA® în asociere cu chimioterapie ± bevacizumab a demonstrat o rata de răspuns obiectiv vs. Placebo + chimioterapiec ± bevacizumab la prima analiză intermediară

Rata de răspuns obiectiv (ORR) la prima analiză intermediară

Rata de răspuns obiectiv (ORR) la analiza finală

LIMITARE:
Nu a fost planificată nicio testare statistică oficială pentru această analiză specificată în protocol, determinată de evenimente și, prin urmare, nu pot fi formulate concluzii.

aPaclitaxel și cisplatină sau paclitaxel și carboplatină.
bRăspuns: cel mai bun răspuns obiectiv, confirmat ca răspuns complet sau răspuns parțial.
+Indică prezența în continuare a răspunsului.

IÎ = interval de încredere;
CPS = combined positive score (scor combinat pozitiv);
CR = complete response (răspuns complet);
DOR = duration of response (durata răspunsului);
IA1 = analiza interimară 1;
ORR = objective response rate (rata de răspuns obiectiv);
PR = partial response (răspuns parțial).

  1. KEYTRUDA® – Rezumatul Caracteristicilor Produsului, data revizuirii 04 aprilie 2025, disponibil aici.
  2. Monk BJ, et al. KEYNOTE-826 Investigators. First-Line Pembrolizumab + Chemotherapy Versus Placebo + Chemotherapy for Persistent,Recurrent, or Metastatic Cervical Cancer: Final Overall Survival Results of KEYNOTE-826. J Clin Oncol. 2023 Dec 20;41(36):5505-5511.
  3. Colombo N, et al. [supplemental appendix] N Engl J Med. 2021;385(20):1856–1867
  4. Colombo N, et al. Pembrolizumab for persistent, recurrent, or metastatic cervical cancer. N Engl J Med. 2021;385(20):1856–1867.

RO-JRC-00033 03/2025

Obiectiv secundar -DOR (durata răspunsului)

KEYTRUDA® în asociere cu chimioterapie ± bevacizumab aduce un beneficiu în ceea ce privește durata răspunsului versus placebo + chimioterapie ± bevacizumab.1,2

Durata răspunsului obiectiv (DOR) la prima analiză intermediară

Durata răspunsului obiectiv (DOR) la la analiza finală

LIMITARE:
Nu a fost planificată nicio testare statistică oficială pentru această analiză specificată în protocol, determinată de evenimente și, prin urmare, nu pot fi formulate concluzii.

aPaclitaxel și cisplatină sau paclitaxel și carboplatină.
bRăspuns: cel mai bun răspuns obiectiv, confirmat ca răspuns complet sau răspuns parțial.
+Indică prezența în continuare a răspunsului.

IÎ = interval de încredere;
CPS = combined positive score (scor combinat pozitiv);
CR = complete response (răspuns complet);
DOR = duration of response (durata răspunsului);
IA1 = analiza interimară 1;
ORR = objective response rate (rata de răspuns obiectiv);
PR = partial response (răspuns parțial).

  1. KEYTRUDA® – Rezumatul Caracteristicilor Produsului, data revizuirii 04 aprilie 2025, disponibil aici.
  2. Monk BJ, et al. KEYNOTE-826 Investigators. First-Line Pembrolizumab + Chemotherapy Versus Placebo + Chemotherapy for Persistent,Recurrent, or Metastatic Cervical Cancer: Final Overall Survival Results of KEYNOTE-826. J Clin Oncol. 2023 Dec 20;41(36):5505-5511.
  3. Colombo N, et al. [supplemental appendix] N Engl J Med. 2021;385(20):1856–1867
  4. Colombo N, et al. Pembrolizumab for persistent, recurrent, or metastatic cervical cancer. N Engl J Med. 2021;385(20):1856–1867.

RO-CER-00024 04/2025

Profil de siguranță

Reacții adverse (ARs) care au apărut la ≥20% dintre pacienți, în ambele brațe de tratament, la populația ITT1,a – Analiza finală

Reacții adverse mediate imun (IMARs) în cadrul populației ITTa -Analiza finală1

aSunt prezentate evenimentele adverse survenite sub tratament sau în interval de 30 de zile după încheierea perioadei de tratament din studiu (sau, pentru evenimentele grave, în interval de 90 de zile după încheierea tratamentului de studiu sau în interval de 30 de zile la pacientele la care se inițiase un alt tratament antineoplazic). Populația în intenție de tratament a inclus toate pacientele care au fost randomizate și au primit cel puțin o doză de tratamentde studiu conform tratamentului primit. Evenimentele sunt prezentate în ordinea descrescătoare a frecvenței în grupul cu pembrolizumab-chimioterapie. Evenimentele adverse sunt clasificare conform Dicţionarului medical pentru activităţi de reglementare, versiunea 25.0.
bPaclitaxel și cisplatină sau paclitaxel și carboplatină.

EA = eveniment advers;
ITT = intent to treat (intenție de tratament).

  1. Monk BJ et al. [supplementary appendix] J Clin Oncol. 2023. doi:10.1200/JCO.22.01003

RO-CER-00024 04/2025